Estudios en células y roedores muestran que el honokiol es una "posible terapia estratégica"

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por Margarida Maia, PhD
20 de febrero de 2024
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Se observó que una pequeña molécula llamada honokiol restablecía la función de las mitocondrias, las pequeñas estructuras que producen energía en las células, y reducía la cantidad de moléculas dañinas que contienen oxígeno en un estudio que utilizó un modelo celular de ataxia de Friedreich (AF).

El honokiol, al igual que el resveratrol, es un compuesto natural que se está probando en estudios clínicos de fase 2 en AF. Funciona activando una proteína sirtuina llamada SirT3.

En su trabajo, un equipo de investigadores de España descubrió que el tratamiento con honokiol aumentaba la producción de energía y reducía la cantidad de moléculas dañinas.

Según los investigadores, los resultados de este estudio sugieren el uso de la molécula “como posible terapia estratégica” para esta enfermedad hereditaria y progresiva.

El estudio, "Deterioro mitocondrial, disminución de la actividad de la sirtuina y acetilación de proteínas en los ganglios de la raíz dorsal en modelos de ataxia de Friedreich", se publicó en la revista Cellular and Molecular Life Sciences.

La AF es causada por una escasez de frataxina, una proteína que ayuda a controlar la cantidad de hierro que almacenan las células. La deficiencia de frataxina altera el equilibrio de hierro dentro de las células y aumenta la producción de moléculas dañinas que contienen oxígeno conocidas como radicales libres.

Si bien la falta de frataxina puede impedir que las proteínas mitocondriales funcionen, los radicales libres hacen que se abra un poro en las mitocondrias. Como resultado, las células nerviosas y musculares quedan sin suministro de energía y se vuelven sensibles al daño, lo que provoca síntomas de AF como dificultad para caminar y pérdida del equilibrio.

Los ganglios de la raíz dorsal (GRD), grupos de células nerviosas que se activan mediante información sensorial, parecen ser particularmente sensibles al daño temprano causado por el estrés oxidativo, que ocurre cuando los radicales libres superan en número a los antioxidantes útiles.

Para comprender cómo la escasez de frataxina afecta a las mitocondrias en las neuronas GRD, los investigadores observaron cambios en las neuronas GRD cultivadas en laboratorio de ratas con niveles de frataxina tan bajos como el 30% de lo normal.

La escasez de frataxina dio lugar a cadenas de transporte de electrones menos activas, series de complejos proteicos en los que las mitocondrias producen energía en una forma que las células pueden utilizar para hacer funcionar su maquinaria molecular. Los niveles de proteína de los complejos I y II se redujeron aproximadamente a la mitad.

Los investigadores observaron resultados similares en ratones que portaban una mutación patógena en el gen que codifica la frataxina. Los ratones AF tenían hasta un 8% del nivel de frataxina de los ratones de tipo salvaje o de control. También tenían niveles más bajos de complejos I y II, y algunas de sus mitocondrias carecían de pliegues característicos o estaban condensadas.

La relación entre NAD y NADH, dos formas de molécula de las que depende la producción de energía, estaba desequilibrada. Según los investigadores, había menos NAD en relación con NADH, lo que indica que se estaba produciendo menos energía.

Se considera que el estrés oxidativo afecta particularmente a las mitocondrias

SirT3 es una enzima que depende del NAD para funcionar.

"Dado que la frataxina es una proteína mitocondrial y estábamos especialmente interesados en las mitocondrias, también determinamos los niveles de SirT3 mitocondrial en DRG", escribieron los investigadores.

Los niveles de SirT3 fueron más bajos en las neuronas DRG de AF que en ratones de tipo salvaje. La superóxido dismutasa mitocondrial (SOD2), una enzima que ayuda a controlar los niveles de especies reactivas de oxígeno en las células, es un objetivo bien conocido de SirT3.

Una reacción química llamada acetilación inactiva la SOD2, lo que "podría provocar estrés oxidativo", escribieron los investigadores. La acetilación de SOD2 fue mayor en las neuronas DRG de ratones AF que en ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que la enzima puede estar inactiva.

"Hemos proporcionado evidencia de que la disminución de SirT3, un regulador clave del metabolismo energético y antioxidante mitocondrial, resultó en estrés oxidativo debido al aumento de la acetilación de SOD2, que inactiva la enzima", escribieron los investigadores.

Las neuronas DRG cultivadas en laboratorio con niveles bajos de frataxina tenían hasta el doble de hierro que sus contrapartes normales. También tenían niveles más altos de especies reactivas de oxígeno en sus mitocondrias.

"Todos estos cambios contribuyen al estrés oxidativo que afecta a toda la célula, pero en particular a las mitocondrias de las neuronas sensoriales", escribieron los investigadores.

Se añadió honokiol, un activador de SirT3 que se cree que tiene actividad antioxidante, a las neuronas DRG cultivadas en laboratorio que carecen de frataxina. El tratamiento con honokiol dio como resultado una reducción de la acetilación de SOD2 a un nivel cercano al de las neuronas DRG normales.

El tratamiento con honokiol también redujo la cantidad de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias y aumentó la producción de energía, como lo demuestra la mayor energía necesaria para respaldar las funciones corporales básicas y la energía máxima que la cadena respiratoria de electrones puede producir.

"En general, los dos modelos utilizados en este estudio muestran resultados similares y nos ayudan a comprender los efectos moleculares [principalmente en las mitocondrias] de la reducción de frataxina en las neuronas sensoriales del GRD", escribieron los investigadores.